L’encefalopatia giovanile del Parson Russell Terrier è una grave malattia neurologica ereditaria a esordio molto precoce, caratterizzata da epilessia rapidamente progressiva, disfunzione mitocondriale e neurodegenerazione.
La patologia è associata al gene PITRM1 ed è classificata in OMIA come OMIA:002324-9615 – Epilepsy, mitochondrial dysfunction and neurodegeneration, PITRM1-related. La denominazione “encefalopatia giovanile” utilizzata per il test CDVet è quindi compatibile con il quadro clinico descritto, ma è importante che nella scheda venga specificato che si tratta di una grave encefalopatia epilettica e neurodegenerativa associata a disfunzione mitocondriale.
I cuccioli affetti presentano inizialmente uno sviluppo normale. La sintomatologia compare generalmente tra 6 e 12 settimane di età e presenta una progressione estremamente rapida, con sviluppo di crisi epilettiche, stato epilettico e morte o necessità di eutanasia nei casi descritti.
Manifestazioni cliniche
I cuccioli affetti si sviluppano normalmente durante le prime settimane di vita, prima della comparsa improvvisa della sintomatologia neurologica.
Le principali manifestazioni comprendono:
- crisi epilettiche a esordio precoce;
- automatismi oro-facciali;
- contrazioni della muscolatura facciale;
- movimenti ripetuti e involontari della testa;
- ammiccamento ritmico;
- movimenti ripetuti di deglutizione;
- salivazione;
- alterazione dello stato di coscienza;
- comportamento ansioso durante gli episodi;
- rapida progressione verso stato epilettico;
- grave deterioramento neurologico.
Nei casi descritti, l’esordio si verificava tra 6 e 11 settimane di età e la progressione era molto rapida: tutti i cuccioli affetti sono morti o sono stati sottoposti a eutanasia entro pochi giorni dall’esordio a causa dello stato epilettico.
L’esame neuropatologico ha evidenziato una grave degenerazione e necrosi neuronale, diffuse nella sostanza grigia cerebrale, associate a un marcato accumulo intraneuronale di mitocondri e di β-amiloide.
Gene coinvolto
Il gene coinvolto è PITRM1 (Pitrilysin Metallopeptidase 1).
PITRM1 codifica una proteasi mitocondriale coinvolta nel mantenimento della corretta funzionalità dei mitocondri. In particolare, partecipa alla degradazione di peptidi all’interno della matrice mitocondriale e al corretto processamento delle proteine destinate ai mitocondri.
Nei cani affetti, l’alterazione di PITRM1 determina una compromissione della funzione mitocondriale, con una significativa riduzione della funzionalità della catena respiratoria. L’alterazione dell’omeostasi proteica mitocondriale contribuisce alla degenerazione neuronale e all’accumulo di β-amiloide osservato nel tessuto cerebrale.
Modalità di trasmissione
Autosomica recessiva.
I soggetti affetti possiedono due copie della variante associata alla malattia, mentre i soggetti eterozigoti sono portatori.
La modalità autosomica recessiva è supportata dai pedigree studiati: sono risultati affetti soggetti di entrambi i sessi, nati da genitori clinicamente sani e strettamente imparentati.
Razze coinvolte
Parson Russell Terrier
La variante di PITRM1 associata a questa forma di epilessia, disfunzione mitocondriale e neurodegenerazione è stata identificata nel Parson Russell Terrier, che è anche la razza riportata per questa variante in OMIA.
Perché eseguire il test genetico
Il test genetico permette di identificare la variante di PITRM1 associata all’encefalopatia giovanile del Parson Russell Terrier, consentendo di distinguere i soggetti geneticamente liberi, portatori e affetti.
L’analisi consente di:
- identificare i portatori clinicamente sani;
- individuare i soggetti geneticamente affetti;
- supportare il percorso diagnostico nei cuccioli che presentano crisi epilettiche gravi a esordio precoce;
- identificare la variante nelle linee familiari nelle quali siano stati osservati casi compatibili;
- programmare correttamente gli accoppiamenti;
- evitare l’accoppiamento tra due portatori;
- ridurre il rischio di nascita di cuccioli affetti.
Considerata la gravità e la rapidissima progressione della malattia, l’identificazione dei portatori attraverso il test genetico assume particolare importanza nei programmi di selezione.
Un risultato negativo indica l’assenza della specifica variante di PITRM1 analizzata e non esclude altre cause genetiche, metaboliche, strutturali o acquisite di epilessia o encefalopatia.
Bibliografia
- OMIA – Epilepsy, mitochondrial dysfunction and neurodegeneration, PITRM1-related. OMIA:002324-9615, Canis lupus familiaris, gene PITRM1.
- Hytönen MK, et al. In-frame deletion in canine PITRM1 is associated with a severe early-onset epilepsy, mitochondrial dysfunction and neurodegeneration. Human Genetics. 2021. PMID: 33835239.