La displasia renale e fibrosi epatica (Renal Dysplasia and Hepatic Fibrosis, RDHN) è una grave malattia congenita ereditaria appartenente al gruppo delle ciliopatie, patologie determinate da alterazioni strutturali o funzionali delle ciglia primarie.
Nel Norwich Terrier, la RDHN è causata da una variante del gene INPP5E ed è caratterizzata principalmente da displasia renale cistica diffusa e fibrosi epatica congenita. La patologia presenta un’elevata gravità ed è generalmente letale nel periodo neonatale.
Il riferimento è OMIA:002173-9615 – Diffuse cystic renal dysplasia and hepatic fibrosis, Canis lupus familiaris, gene INPP5E. OMIA classifica la patologia come monogenica, autosomica recessiva e appartenente ai disordini fibrocistici epatorenali (HRFCD).
Manifestazioni cliniche
La malattia è presente fin dalla nascita e determina gravi anomalie dello sviluppo, soprattutto a carico di reni e fegato.
Le principali alterazioni comprendono:
- reni marcatamente aumentati di volume e diffusamente cistici;
- displasia renale;
- fibrosi epatica congenita;
- edema sottocutaneo;
- ascite;
- idrotorace;
- ipoplasia polmonare;
- possibile palatoschisi;
- anomalie del diaframma, compresa ernia diaframmatica.
A livello renale, il normale parenchima è in gran parte sostituito da strutture cistiche e possono essere presenti glomeruli immaturi o displastici. Nel fegato si osservano alterazioni compatibili con una malformazione della placca duttale, associate a fibrosi congenita.
La prognosi è estremamente grave: i cuccioli affetti possono nascere morti o morire poco dopo la nascita, generalmente entro i primi giorni di vita.
Gene coinvolto
Il gene coinvolto è INPP5E (Inositol Polyphosphate-5-Phosphatase E).
INPP5E codifica una fosfatasi localizzata principalmente a livello delle ciglia primarie, strutture cellulari con un ruolo fondamentale nella percezione dei segnali extracellulari e nella regolazione di numerosi processi di sviluppo embrionale.
La corretta funzione delle ciglia primarie è particolarmente importante durante l’organogenesi e nello sviluppo di organi come rene e fegato. L’alterazione di INPP5E compromette la normale funzione ciliare e interferisce con i meccanismi che regolano lo sviluppo dei tessuti renali ed epatobiliari.
La RDHN del Norwich Terrier rappresenta quindi una ciliopatia sindromica, nella quale un singolo difetto genetico determina anomalie dello sviluppo di più organi.
Modalità di trasmissione
La displasia renale e fibrosi epatica INPP5E-correlata presenta una modalità di trasmissione:
Autosomica recessiva.
In termini semplificati:
N/N → geneticamente libero
N/RDHN → portatore, generalmente clinicamente sano
RDHN/RDHN → geneticamente affetto
I soggetti portatori possiedono una sola copia della variante e generalmente non manifestano la malattia, ma possono trasmetterla alla progenie.
Razze coinvolte
La variante del gene INPP5E responsabile della displasia renale cistica diffusa e fibrosi epatica è stata identificata nel:
Norwich Terrier.
Perché eseguire il test genetico
Il test genetico permette di identificare la variante di INPP5E associata alla RDHN, distinguendo i soggetti geneticamente liberi, portatori e affetti.
L’analisi consente di:
- identificare i portatori clinicamente sani;
- programmare correttamente gli accoppiamenti;
- evitare l’accoppiamento tra due portatori;
- prevenire la nascita di cuccioli affetti da una patologia caratterizzata da elevata mortalità neonatale;
- contribuire alla progressiva riduzione della frequenza della variante nella popolazione senza escludere necessariamente dalla riproduzione tutti i soggetti portatori.
Nello studio che ha identificato la causa genetica della RDHN, la variante è stata valutata in una popolazione di 483 Norwich Terrier, comprendente tre soggetti affetti, e nei controlli è stata rilevata una frequenza dei portatori di circa il 6%.
Bibliografia
- OMIA – Diffuse cystic renal dysplasia and hepatic fibrosis. OMIA:002173-9615, Canis lupus familiaris, gene INPP5E.
- Dillard KJ, Hytönen MK, Fischer D, Tanhuanpää K, Lehti MS, Vainio-Siukola K, Sironen A, Anttila M. A splice site variant in INPP5E causes diffuse cystic renal dysplasia and hepatic fibrosis in dogs. PLoS One. 2018;13(9):e0204073. PMID: 30235266.